Dibattito tra principio attivo ed eccipiente per i nanomedicinali

Nature Nanotechnology (2023) Citare questo articolo

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Le nanomedicine sono farmaci complessi in cui componenti che sono stati tipicamente considerati eccipienti possono ora essere considerati parte del principio attivo. La distinzione tra principio attivo ed eccipienti per i nanomedicinali ha importanti conseguenze per la revisione normativa e lo sviluppo dei prodotti. La differenza nella revisione delle recenti nanoparticelle lipidiche a base di acido ribonucleico (RNA) evidenzia la necessità di un ulteriore allineamento normativo su questo argomento.

Il campo della nanomedicina sta assistendo a un costante aumento nella transizione delle formulazioni dalla prova di concetto agli studi clinici1,2. Le capacità comprovate dei farmaci nanoformulati includono una farmacocinetica migliorata (ad esempio, un’emivita più lunga) e profili di tossicità ridotti rispetto alle loro controparti tradizionali. Le recenti approvazioni di farmaci hanno ora esteso questo successo alla formulazione di nuovi composti, come le nanoparticelle lipidiche (LNP) mRNA nei vaccini COVID-193. Quando gli sviluppatori di questi farmaci entrano nella fase preclinica, la loro attenzione si concentra sulla definizione della strategia normativa più appropriata per il loro prodotto. Per agevolare questo viaggio, sia la Food and Drug Administration (FDA) statunitense che l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) hanno prodotto utili linee guida. Questi documenti, alcuni specificamente correlati ai nanomedicinali, forniscono allo sviluppatore di farmaci un quadro per selezionare il percorso normativo appropriato verso le sperimentazioni cliniche e l’eventuale approvazione del prodotto. Il percorso pertinente determinerà quindi il tipo e la quantità di dati che saranno richiesti per la revisione normativa. Ad esempio, un nuovo farmaco richiederà probabilmente studi clinici completi dalla Fase I alla Fase III, mentre una nano-formulazione di un farmaco esistente può qualificarsi per una revisione ridotta/abbreviata o come formulazione generica4,5.

Esplorando questi percorsi un po’ più a fondo, lo sviluppatore di farmaci nanomedici si trova presto a confrontarsi con un dibattito in corso nella scienza della regolamentazione. Ovvero le ambiguità che circondano le definizioni di principio attivo ed eccipienti per i nanomedicinali. Qui sottolineiamo che questo dibattito è molto più di una discussione sfumata sulla terminologia normativa, ma ha piuttosto un impatto significativo sullo sviluppo del prodotto e sulla preparazione e revisione dei dossier normativi.

La maggior parte dei nanomedicinali approvati è costituita da un principio attivo incapsulato o altrimenti incorporato in un veicolo di nanoparticelle, costituito da ingredienti inattivi (eccipienti) come lipidi, polimeri e carboidrati. Secondo il Titolo 21 del Codice dei Regolamenti Federali degli Stati Uniti (21 CFR) e la Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio (come modificata dalla Direttiva 2011/62/UE della Commissione) i termini principio attivo/ingrediente attivo e eccipiente/ingrediente inattivo hanno definizioni formali (Tabella 1).

Ai fini di questo articolo, utilizzeremo i termini sostanza farmaceutica (attiva) e principio attivo in modo intercambiabile. All'interno del Documento Guida della FDA per i prodotti che contengono nanomateriali6 la definizione di eccipiente è ampliata in: "...un eccipiente è qualsiasi ingrediente inattivo che è intenzionalmente incluso in un prodotto farmaceutico, ma che non è destinato a esercitare effetti terapeutici, profilattici o diagnostici ) al dosaggio previsto, sebbene possa agire per migliorare l'erogazione del prodotto (ad esempio, aumentare l'assorbimento o controllare il rilascio della sostanza farmaceutica). Gli eccipienti (ad esempio, polimeri, agenti di targeting, agenti di rivestimento e lipidi) in alcuni casi vengono utilizzati anche come matrici per assemblare strutture o per stabilizzare nanomateriali più complessi."

Qui sta l’ambiguità tra la classificazione degli eccipienti e dei principi attivi per i nanomedicinali. Vale a dire, dalla definizione di eccipienti sono esclusi quei componenti che esercitano un effetto terapeutico. Per le nanomedicine, tuttavia, tutti i componenti della nanoparticella contribuiranno ai profili di efficacia e sicurezza del prodotto farmaceutico finale. Le formulazioni liposomiali di doxorubicina, ad esempio, hanno una cardiotossicità ridotta rispetto al farmaco legacy (adriamicina)7 e i lipidi all'interno degli LNP dell'mRNA aiutano nella fuga endosomiale e, di conseguenza, svolgono un ruolo chiave nell'efficacia8. Le proprietà del principio attivo possono quindi essere diverse quando incorporato in una nanoparticella, portando a comportamenti modificati nell'organismo9.